如何​评估​生物​仿制药​的​分析​生物​相似性​的​合规性，​并​减​少​业务​风险，​加快​产品​上市？

生物​仿制药​的​关键​优势​之一​是​有​可能​加快​上市​时间。​与​开发​新型​生物​药品​相比，​生物​仿制药​的​开发​过程​通常​更​快，​资源密​集度​更低。​利用​现有​的​科学​知识​和​参照药​的​数据，​可以​简化​开发​过程，​使​生物​仿制药​能够​更​快​地​送​达​需要​的​患者。​生物​仿制​药​实现​更​快​的​市场​准入，​增加​了​患者​获得​关键​治疗​方案​的​机会。

在​本文​中，​您​将​了解​采用​稳妥​的​自举法​检验​（Bootstrapping test）​是​如何​帮助​公司​建立​分析​相似性​（Anal​ytical similarity）​体系​的，​并​以​ 10% ​较​高​的​合格率​快速​进入​市场。

为什么​要​进行​分析​生物​相似性​检验​（Anal​ytical biosimilarity test）？

结构​分析、​功能​分析、​动物​试验、​人体​PK​（药​代动力学）​和​PD​（药效学）​研究​期间​的​相似性​检验​以及​临床免​疫原性​评估​是​减​少额​外临​床数​据量​的​关键​ ^[1], 尤其是​ I​I​ 期​临床​试验。​因此，​进行​相似性​评估​能够​大​大减少​临床​工作，​而​这​是​开发​生物​仿制药​的​主要​成本​驱动​因素。​最近，​我们​面临​着​针对​美国​和​欧盟​地区​的​新监管​指导​原则，​需要​获得​大量​的​生产​批​次​数据​来体现​相似性。​因此，​从​科学​的​角度​来​看，​统计学​上​可靠​的​相似性​评估​对于​许多​生物​制药​公司​来说​是​一​个​关键​的​挑战，​并​给​价值数​十亿​美元​的​产品​带来​失败​的​风险。​下文​中，​我们​将​探讨​检验​分析​生物​相似性​时应​使用​的​统计​学​方法。

为什么​不​再​使用​等效​检验​或​3 SD​检验？

过去，​监管​机构​推荐​了​一​种​分层​方法，​包括​等​效​检验​和​3 ​SD​（标准差）​评价​生物​相似性。​然而，​FDA​最近​决定​撤销​这​一​方法。​取而​代之​的​是，​FDA​和​EM​A​现在​都​倾​向​于​采用​新​指南​中​规定​的​质量​范围​检验​方法​ ^[2]⁠。​FDA​在​其现​行​生物​仿制药​指南​中明确​规定，​需要​对​测试​环境​的​各​个​因素​和​总体​方差​进行​评估：

遗憾​的​是，​现在​已经​发现​简单​的​范围​检验，​包括​广泛​使用​的​3 ​SD​检验，​都​存在​固有​缺陷。​这些​检验​不​能​充分​控制​将​非​生物​仿制​药错误​地​归类​为​生物​仿制药​的​风险​（I类​错误​或​也​称​为​监管​风险）^[3]⁠。​因此，​监管​机构​已经​提出​了​对​该​问题​的​关注，​并​要求​了解​所​采用​检验​方法​在​I类​和​II​类​错误率​方面​的​操作​特征​ ^[4]:

应该​采用​哪​种​检测​方法？

针对​这些​挑战，​我们​开发​了​一​种​创新​的、​新近​发表​的​“自举法”​检验​方法，​解决​了​等效​检验​和​范围​检验​的​局限性​问题^[5]⁠。​我们​的​检验​方法​是​可取​的：易于​定义​相似​区域，​同时​检验​生物​仿制药​与​原研药​之间​的​平均值​和​方差​的​差异，​在​整个​相似​条件​下，​将​ I​ 类​错误​（假阳性率）​控制​在​较低且​可​确定​的​水平​（例如5%）^[4]⁠。

为什么​要​应用​这​项​新​的​检验​方法？

与​现有​范围​检验​方法​（旨​在​控制​ I 型​错误）​相比，​我们​新颖​的​自举法​检验​在​相似​区域​的​检验​功​效值​（Power values）​高​达​ ​10%。​用非统​计术语​的​方式​来​说：​如果​您​是​合格​的​生物​仿制药，​与​控制​ I 型​错误​的​任何​其他​检验​方法​相比，​您​通过​该​检验​的​几率​高 10%。​另外，​您​也​可以​考虑​通过​节省​比较​所​需​的​昂贵​生产​运营​成本来​实现​相同​的​检验​功效^[5]⁠。

这​种​优势​使​我们​的​检验​方法符合现​行监管​要求，​并​将​其定​位​为​优于​传统​质量​范围​检验​的​替代​方案。

该​检验​方法​如何​工作？

首先，​让​我们​从​最​新​的​监管​角度^[4]了解​一下，​我们​需要​如何​开展​一​项​生物​仿制药​的​相似性​检验：

1. 定​义相似​条件​（Similarity condi​tion）⁠：​设定​一​个​关于​何时​将​两​个​数据​分​布视​为​“相似”​的​先验​协议​（priori agreement），​即：​针对​每​个​CQA​（关键​质量​属性）​的​两​个​数据​总体​分布​之间​的​最​大​允差为​多少。
2. 定​义相似​标准​（Similarity criteria）⁠：​这​可以​被​视为​执行​实际​统计​检验，​以​检查​两​个​分布​之间​的​真实​差异​是否​不​大于​预先​定义​的​相似​条件。

相似​条件

尽管​针对​两​种​分布​之间​的​差异​可以​设定​相似​条件​的​任意​先验​协议，​但​让​我们​来​看​看图 ​1​ ^[3]中​所示​的​最​主要​条件​之一。​当候​选​生物​仿制药​生产​的​ 99%​ ​批​次​在​原研药​ 99%​ ​批次​所​涵盖​的​范围​内​时，​我们​在​此定​义其​为​“相似”。​也​允许​有​其他​的​说法，​但​必须​符合关键​质量​属性​（CQA）​的​临界值，​例如​ 90​% ​的​生物​仿制药​在​ 99​% ​的​原研药​的​范围​以​内。​这些​相似​条件​在​图1​中​转换​为​直线。

相似​标准

在​下面​的​内容​展示​了​自举法​检验​这​一​新颖​的​统计学​检验​方法​是​如何​工作​的。​您​唯​一​需要​事先​了解​的​统计​知识​是​如何​计算样本​的​平均值​和​标准差。

如果​您​是​数据​科学​领域​的​新人，​可能​还​想​了解​一下​自举法​（Bootstrapping）：​自举法​是​一​种​统计​再​抽样​的​方法，​它​允许​你​去​预估​与​“统计估​计量”​（Statistical estimator）​相关​的​不确定性，​或者​根据​一​个​样本​的​数据​对​总体​做出​推断。​当您​无法​获得​大量​数​据​时，​或者​当​基本​分布​未知​或​非参数化​时，​该​方​法尤其​有​用。​自举法​的​基本​理念​是​通过​从​原始​数​据​集重复​采样，​替换​创建多​个​“自举样本”​（Bootstrap samples）。​该​流程涉及​从​原始样​本​中​随机​选择​观察​结果，​允​许多​次​或​完全​不​选择​同​一​观察​结果。​通过​创建​这些​自举样本，​您​可以​有效模拟​从​总体​中​抽​取​独立样本​的​过程。

还​有​哪些​其他​的​检验​方法？

3 SD ​检验
3 SD​检验​将​会​验​证​您​的​生物​仿制药​的​数据​是否​全部​（或​部分）​在​参比样本​的​数据​±3 ​S​D内。

最​小​-​最​大​检验
可​检查​您​的​所有​生物​仿制药数据​（或​部分​数据）​是否​在​参比样品​数据​的​最​小​-​最​大​范围内。

等​效​检验
等​效​检验​是​针对​等​效​接受​标准 ​（Equivalence​ acceptance​ criteria）​范围​的​下限​和​上限，​分别​进行​双单​侧 (TOST) ​检验⁶。​该​检验​方法​仅​验证​总体平​均值​的​差异。

_{表1：​EMA​最​新​的​反思​报告​中​提到​的​分析​生物​相似性*​的​不同​常​用​检测​方法​的​差异，​要求​了解​ ​I 类​错误​（错误​接受率）}^[4] _{。​FDA​要求​同​研究平​均值​和​方差​的​差异}^[2]_⁠。

为什么​新颖​的​自举法​比​现在​的​其他​检验​方法​更​好？

要​回答​这​个​问题，​我们​应该​明确​一​个​合适​的​检验​方法​应该​是​怎么样​的。

请​见​图2，​当​基础​分布符合相似​条件​（100%​接受率），​则​合适​的​检验​方法会​接受​“生物​相似性”，​但​当其​不​符合相似​条件​（0%​接受率），​则​合适​的​检验​方法​不​应该​接受​“生物​相似性”。

为了​将​不同​检验​方法​的​“不​完善性​ (imperfectnes​s)”​与​该​理​想​状态​进行​比较，​我们​可以​从​该​坐​标系​的​任何​点生​成​具有​给定样​本量​的​样本​数​据​（例如，​生物​仿制药​和​参照​药​各​20批）。​记住​这个​坐标系​中​的​每​一​点，​转换​为​生物​仿制药​和​参照药​总体​的​精确值​（平均值​和​SD）。

对于​上面​列出​的​每​项​检验​方法，​我们​可以​计算​检验​方​法准确​接受​/拒绝​生物​相似性​的​频率。​对于​典型​的​样​本量​（例如，​生物​仿制药​和​参照​药​各​20批），​我们​可​参见​图3​中​不同​检验​方法下​在​不同​情​形下​的​生物​相似性​的​接受率图。

让​我们​将​自举法​检验​与​常用​的​3 ​SD​检验​进行​比较：​正如​图3​左​下图​所示，​3 ​SD​检验​会​接受​在​分布​在​大面​积非​等​价区域​的​结果​为​“生物​相似性”，​可以​由​图片​上​相似​条件​之外​的​红色​和​黄色部分​表示。​这​会​导致​监管​风险​较​高，​因为​错误​接受​了​那些​不​具有​“生物​相似性”​的​生物​仿制药候选​药物。​此外，​该​检验​方法​存在​缺陷，​因为​随着​生物​仿制药​数据​的​样​本量​减小，​其​结果​变得​更​容易​通过^{[3, 4, 7]}⁠。​同样​的​情况​也​适用于​最​小​-​最​大​检验​方法​（图3​的​左上​方）。

如​图3​的​右上图​所示，​当​生物​仿制药​的​总体​的​SD远​大于​参照药​的​SD​（坐标系​中​的​y值​较​大）​时，​TOST​等​效​检验​只​能​检验​平​均值​（x轴）​的​差异，​但​不​能​正确​地​接受​“生物​相似性​（红色​区域）”。

如果​想​要​更​彻底​的​比较​不同​的​检验​方法，​请​参阅​同​行评审出​版物^[5]⁠。

结论

通过​采用​我们​的​自举法​检验，​您​可以​自信​地确定​生物​仿制药​的​分析​相似性，​从​而​避免​昂贵​的​临床​试验。

• 它​提供​了​一​种​稳健而​全面​的​方法，​满足​了​监管​机构​的​要求，​并​有助于​确保​药物​获批​流程​的​成功。
• 与​控制​ I 型​错误​的​其他​检验​方法​相比，​它​甚至​使​您​被​接受​为​生物​仿制药​的​几率​增加​了​10%，​或者​节省​检验​次​数。​因此，​该​检验​方法​大​大​降低​了​您​的​业务​风险、​节约​了​所​需​资源​和​上市​时间。

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