Ein neuartiger Test für analytische Biosimilarität reduziert Geschäftsrisiko und Zeit zum Markteintritt

Einer der wichtigsten Vorteile von Biosimilars ist die verkürzte Markteinführungszeit. Der Entwicklungsprozess für Biosimilars ist in der Regel schneller und weniger ressourcenintensiv als die Entwicklung neuer biologischer Arzneimittel. Durch die Nutzung vorhandener wissenschaftlicher Erkenntnisse und Daten von Referenzprodukten kann der Entwicklungsprozess optimiert werden werden, so dass Biosimilars die Patienten schneller erreichen. Dieser beschleunigte Markteintritt verbessert den Zugang der Patienten zu lebenswichtigen Behandlungen.

In diesem Artikel werden Sie erfahren, wie die Anwendung eines robusten Bootstrap-Tests Unternehmen dabei hilft, die analytische Ähnlichkeit zu bestimmen und so eine schnellere Markteinführung mit einer um 10 Prozent höheren Akzeptanzrate zu erreichen.

Warum ist ein Test zur analytischen Biosimilarität notwendig?

Die Testung auf Ähnlichkeit während struktureller Analysen, funktionaler Assays, Tierversuchen, klinischer Pharmakokinetik und -dynamik-Studien sowie der klinischen immunogenitätsbewertung ist entscheidend, um die Menge an zusätzlichen klinischen Daten¹ zu reduzieren, insbesondere in Phase-II-Klinischen Studien. Eine Ähnlichkeitsbewertung ermöglicht es, den klinischen Aufwand erheblich zu reduzieren, der die Hauptkostenfaktoren für die Entwicklung von Biosimilars darstellt. In jüngster Zeit stehen wir neuen behördlichen Richtlinien für die USA und die EU-Region gegenüber, zusammen mit einer anhaltend hohen Anzahl von Herstellungsläufen, die durchgeführt werden müssen, um die Ähnlichkeit nachzuweisen. Daher stellt eine wissenschaftlich und statistisch fundierte Ähnlichkeitsbewertung für viele Biopharmaunternehmen eine große Herausforderung dar und birgt das Risiko des Scheiterns ganzer Produkte im Wert von Milliarden von Dollar.

Im Folgenden werden wir erkunden, welche statistische Methode bei der Prüfung der analytischen Biosimilarität angewendet werden sollte.

Warum kann ich keinen klassischen Äquivalenztest oder 3-SD-Test mehr verwenden?

In der Vergangenheit wurde von Aufsichtsbehörden ein gestaffelter Ansatz empfohlen, der Äquivalenztests auf Mittelwerte und den 3-SD-Test (Standardabweichung) zur Bewertung der Biosimilarität umfasste. Die FDA hat sich jedoch kürzlich dazu entschieden, diesen Ansatz zurückzuziehen. Sowohl die FDA als auch die EMA befürworten nun die Verwendung von Qualitätsgrenztests gemäß ihren neuen Richtlinien². Die FDA stellt in ihren aktuellen Biosimilar-Leitlinien klar, dass sowohl die Lage als auch die Varianz der Populationen bewertet werden müssen:

Leider wurde festgestellt, dass einfache Qualitätsgrenztests, einschließlich des weit verbreiteten 3-SD-Tests, inhärente Mängel aufweisen. Diese Tests kontrollieren das Risiko einer falschen Einstufung eines nicht-biosimilaren Produkts als Biosimilar nicht ausreichend (Typ-I-Fehler oder auch regulatorisches Risiko)³. Aus diesem Grund haben die Aufsichtsbehörden Bedenken geäußert und verlangen, die Leistungseigenschaften des verwendeten Tests hinsichtlich der Typ-I- und Typ-II-Fehler zu verstehen:

Welchen Test sollten wir stattdessen anwenden?

Als Antwort auf diese Herausforderungen haben wir einen innovativen und kürzlich veröffentlichten Bootstrap-Test entwickelt, der die Einschränkungen von Äquivalenz- und Bereichstests berücksichtigt⁵ . Unser Test besitzt wünschenswerte Eigenschaften: einfache Definition von Ähnlichkeitsbereichen, gleichzeitige Untersuchung von Mittelwert- und Varianzunterschieden zwischen dem Biosimilar und dem Innovator und Kontrolle des Typ-I-Fehlers (Fehlerrate erster Art) auf einem niedrigen und definierbaren Niveau (z. B. 5 Prozent) für die gesamte Ähnlichkeitsbedingung.⁴

Warum sollten wir diesen neuen Test anwenden?

Unser neuartiger Bootstrap-Test zeigt in der Ähnlichkeitsregion um bis zu 10 Prozent höhere Power-Werte im Vergleich zu vorhandenen Bereichstests, die den Typ-I-Fehler kontrollieren. In nicht-statistischen Begriffen ausgedrückt: Sie haben eine um 10 Prozent höhere Chance, diesen Test zu bestehen, wenn Ihr Produkt wirklich biosimilar ist, im Vergleich zu jedem anderen Test, der den Typ-I-Fehler kontrolliert! Alternativ können Sie dieselbe Power erreichen, indem Sie teure Herstellungsläufe einsparen, die für den Vergleich erforderlich sind.⁵

Diese Überlegenheit macht unseren Test mit den aktuellen behördlichen Anforderungen kompatibel und positioniert ihn als überlegene Alternative zu traditionellen Qualitätsgrenztests.

Wie funktioniert der Test?

Zunächst einmal sollten wir verstehen, was uns aus der neuesten regulatorischen Perspektive⁴ bei der Durchführung eines Biosimilar-Tests gefordert wird:

1. Definition einer Ähnlichkeitsbedingung: Eine a priori Vereinbarung darüber treffen, wann zwei Datenverteilungen als "ähnlich" betrachtet werden sollen, d.h., welche maximale zulässige Differenz zwischen den beiden zugrunde liegenden Verteilungen für jede kritische Qualitätsattribute (CQA) erlaubt ist.
2. Definition von Ähnlichkeitskriterien: Dies kann als Durchführung des eigentlichen statistischen Tests verstanden werden, um zu überprüfen, ob der wahre Unterschied zwischen den beiden Verteilungen nicht größer ist als die vordefinierte Ähnlichkeitsbedingung.

Ähnlichkeitsbedingung

Obwohl Ähnlichkeitsbedingungen jede a priori Vereinbarung über den Unterschied zwischen zwei Verteilungen sein können, werfen wir einen Blick auf eine der prominentesten Definitionen, wie in Abbildung 1³ dargestellt. Hier definieren wir Ähnlichkeit, wenn 99 Prozent der von der Biosimilar-Kandidatin produzierten Chargen innerhalb des Bereichs liegen, der von 99 Prozent der Chargen des Originalpräparats aufgespannt wird. Jede andere Aussage wäre ebenfalls zulässig und müsste mit der Kritikalität der CQA's übereinstimmen, wie zum Beispiel 90 Prozent des Biosimilars, das innerhalb von 99 Prozent des Bereichs des Originalpräparats liegt. Diese Ähnlichkeitsbedingungen werden in Abbildung 1 durch gerade Linien dargestellt.

Ähnlichkeitskriterien

Im folgenden Video wird gezeigt, wie der neuartige statistische Bootstrap-Test funktioniert. Das einzige statistische Grundwissen, das Sie kennen müssen, ist die Berechnung des Mittelwerts und der Standardabweichung einer Stichprobe.

Wenn Sie neu im Bereich der Datenwissenschaft sind, möchten Sie möglicherweise auch eine Einführung in das Bootstrapping erhalten: Bootstrapping ist eine statistische Wiederholungstechnik, mit der Sie die Unsicherheit eines statistischen Schätzers abschätzen oder Rückschlüsse auf eine Population basierend auf einer Stichprobe von Daten ziehen können. Es ist besonders nützlich, wenn Sie keinen Zugriff auf eine große Datenmenge haben oder wenn die zugrunde liegende Verteilung unbekannt oder nicht parametrisch ist. Die grundlegende Idee hinter dem Bootstrapping besteht darin, mehrere "Bootstrap-Stichproben" zu erstellen, indem wiederholt aus dem ursprünglichen Datensatz mit Zurücklegen gezogen wird. Dieser Prozess beinhaltet die zufällige Auswahl von Beobachtungen aus der ursprünglichen Stichprobe, wobei dieselbe Beobachtung mehrmals oder gar nicht ausgewählt werden kann. Durch die Erstellung dieser Bootstrap-Stichproben simulieren Sie effektiv den Prozess des Ziehens unabhängiger Stichproben aus der Population. 

Aber jetzt schauen wir uns an, wie uns dies hilft, die analytische Biosimilarität zu zeigen. Sie können das Video jederzeit anhalten.

Welche anderen Tests gibt es?

3-SD-Test
Überprüft, ob alle (oder ein Teil) Ihrer Biosimilar-Daten innerhalb von ±3 Standardabweichungen der Referenzstichprobendaten liegen.

Min-Max-Test
Überprüft, ob alle (oder ein Teil) Ihrer Biosimilar-Daten innerhalb des Min-Max-Bereichs der Referenzstichprobendaten liegen.

Äquivalenztest auf Mittelwertsunterschiede
Der Test führt zwei einseitige (TOST) Tests für den unteren und oberen Bereich der Äquivalenz-Akzeptanzkriterien durch⁶. Der Test überprüft nur den Unterschied in den Mittelwerten der Populationen.

_{Tabelle 1: Vergleich verschiedener häufig angewendeter Tests für die analytische Biosimilarität. *In ihrem neuesten Reflexionspapier fordert die EMA das Verständnis für den Typ-I-Fehler (Fehler bei der Ablehnung der Nullhypothese)⁴. Die FDA fordert die Untersuchung sowohl des Unterschieds im Mittelwert als auch der Varianz.²}

Warum ist der neuartige Bootstrap-Test besser als andere vorhandene Tests?

Um diese Frage zu beantworten, sollten wir darüber nachdenken, was ein perfekter Test ist.

Ein perfekter Test akzeptiert immer die Biosimilarität, wenn die zugrunde liegenden Verteilungen die Ähnlichkeitsbedingung erfüllen (100 Prozent Akzeptanzrate) und akzeptiert nie die Biosimilarität, wenn sie die Ähnlichkeitsbedingung nicht erfüllen (0 Prozent Akzeptanzrate), siehe Abbildung 2.

Um die Abweichung verschiedener Tests zu diesem idealen Zustand zu vergleichen, können wir Beispieldaten mit einer gegebenen Stichprobengröße (z. B. 20 Chargen für jedes Biosimilar und das Referenzprodukt) aus einem beliebigen Punkt dieses Koordinatensystems generieren. Denken Sie daran, dass jeder Punkt in diesem Koordinatensystem eine genaue Definition der Biosimilar- und Referenzpopulation (Mittelwert und Standardabweichung) darstellt.

Für jeden oben aufgeführten Test können wir zählen, wie oft der Test die Biosimilarität korrekt akzeptiert/ablehnt. Bei typischen Stichprobengrößen (wie zum Beispiel 20 Chargen jedes Biosimilars und Referenzprodukts) sehen wir in Abbildung 3 die Akzeptanzrate für Biosimilarität in verschiedenen Szenarien für verschiedene Tests.

Vergleichen wir den Bootstrap-Test mit dem häufig angewendeten 3-SD-Test: Wie wir in der unteren linken Ecke von Abbildung 3 sehen, akzeptiert der 3-SD-Test in großen Bereichen der Nichtäquivalenzregionen Biosimilarität, wie durch den großen roten und gelben Anteil außerhalb der Ähnlichkeitsbedingung angezeigt. Dies birgt ein hohes regulatorisches Risiko, falsch als biosimilar akzeptierte Kandidaten, die tatsächlich nicht biosimilar sind. Darüber hinaus ist dieser Test fehlerhaft, da es einfacher wird, ihn zu bestehen, wenn die Stichprobengröße der Biosimilar-Daten abnimmt³ ⁴ ⁷. Die gleiche Situation gilt für den Min-Max-Test (oben links von Abbildung 3).

Wie in der oberen rechten Ecke von Abbildung 3 gezeigt wird, prüft der Äquivalenztest TOST nur auf den Unterschied der Mittelwerte (x-Achse), akzeptiert jedoch auch fälschlicherweise Biosimilarität (rote Bereiche), wenn die Standardabweichung der Biosimilar-Population wesentlich größer ist als die Standardabweichung des Referenzprodukts (hohe y-Werte in unserem Koordinatensystem).

Für einen noch gründlicheren Vergleich mit anderen Tests verweisen wir auf diese peer-reviewte Veröffentlichung⁵.

Zusammenfassung

• Mit unserem Bootstrapping-Test können Sie die analytische Ähnlichkeit Ihres Biosimilar-Produkts sicher nachweisen und so kostspielige klinische Studien vermeiden.
• Er bietet einen robusten und umfassenden Ansatz, der den Anforderungen der Regulierungsbehörden gerecht wird und einen erfolgreichen Zulassungsprozess gewährleistet.
• Er erhöht sogar Ihre Chancen, als Biosimilar akzeptiert zu werden, um 10 Prozent oder spart eine entsprechende Anzahl von Durchläufen im Vergleich zu anderen Tests, die den Typ-I-Fehler kontrollieren. Daher reduziert dieser Test Ihr Geschäftsrisiko, die benötigten Ressourcen und die Markteinführungszeit erheblich.

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