Egal wohin man schaut, überall spricht man über Datenanalyse. Biotech-Unternehmen, CMOs und Big Pharma suchen nach Wegen, um durch Datenanalyse Wettbewerbsvorteile zu erzielen. Darüber hinaus fordern Regulierungsbehörden den Einsatz von Advanced Data Analytics und Datenintegrität für den gesamten Lebenszyklus eines Bioprozesses. Die Anwendung der richtigen Datenanalyse in der Bioprozessentwicklung und GMP-Fertigung ist jedoch anspruchsvoll und unterscheidet sich stark von Business Analytics oder Statistiken in klinischen Studien. Hohe analytische Methodenfehler. Eine geringe Anzahl an Durchläufen/Beobachtungen. Wie geht man damit um?
Die Bayesianische Bioprozess-Datenanalyse bietet eine Lösung, die nicht übersehen werden sollte. Bayesianisch ist eine andere Art, über Daten nachzudenken und sie zu modellieren. Dieser Artikel befasst sich mit den Grundlagen dieser spannenden Technologie und untersucht Anwendungen in der Bioprozessentwicklung und -fertigung.
Warum Bayesianisch in der Bioprozess-F&E und -Fertigung?
Warum ist Bayesianische Datenanalyse großartig? In einem Wort: Glaube. Bayesianische Methoden ermöglichen es Ihnen, Ihren „Glauben“, auch „Vorwissen“ (Prior Knowledge) genannt, für die Datenanalyse zu nutzen. Die Wahrscheinlichkeitsregeln (Satz von Bayes) sagen Ihnen, wie Sie Ihren Glauben anhand der beobachteten Daten überarbeiten können und schließlich zu aktualisiertem Wissen, genannt „Posterior“, gelangen. Gerade in Bereichen, in denen Sie über viel Vorwissen verfügen (Bioprozessentwicklung, Bioprozessfertigung), führt dies zu besseren Datenanalyseergebnissen.
Bayesianische Qualifizierung von Scale-Down-Modellen
Die Qualifizierung von Bioprozess-Scale-Down-Modellen ist eine Routineaufgabe für Bioprozess-F&E und MS&T. Die Entwicklung des Bioprozess-Scale-Down-Modells ist das Herzstück Ihrer Entwicklungs- und Validierungsaktivitäten.
Mehr zu (qualifizierten) Scale-Down-Modellen hier
Bei der Qualifizierung von Scale-Down-Modellen haben Sie in der Regel nur eine begrenzte Menge an experimentellen Daten, um die Äquivalenz zwischen kleinem und großem Maßstab nachzuweisen. Häufig reichen die Datenmenge (insbesondere die Anzahl der Durchläufe im großen oder kleinen Maßstab) und die analytische Präzision nicht aus, um enge Konfidenzintervalle für die Qualifizierung von Scale-Down-Modellen zu erreichen.
Mithilfe von Bayes'schen Methoden kann ein t-Test für zwei Stichproben implementiert werden, der Vorwissen über Mittelwert und Varianz der beiden Gruppen nutzt. Theoretisch ist es auch möglich, Prior-Werte für Mittelwert und Varianz bezüglich der Differenz der Mittelwerte zu verwenden, um den Posterior-Wert besser abzuschätzen.
In der Praxis setzen Sie sich zudem mit der folgenden Frage auseinander: Woher bekommt man die Prior-Werte für die Qualifizierung von Scale-Down-Modellen? Sie können Ihre Prior-Werte aus zwei Quellen beziehen: 1) Wenn es sich bei dem Prozess um einen Plattformprozess handelt, können Mittelwert und Varianz der Leistung im großen Maßstab aus historischen Daten verwendet werden. 2) Für den Fall, dass man bereits mehrere Qualifizierungen von Scale-Down-Modellen durchgeführt hat, kann die Differenz von Mittelwert und Varianz prozessbedingter Verunreinigungen herangezogen werden.
Bayesianische Bioprozess-Versuchsplanung (DoE)
Die Bioprozess-Versuchsplanung oder „DoE“ ist eine Kerntechnologie für die Organisation der Bioprozessentwicklung. DoE ist wohl eines der wertvollsten Tools in der Prozessentwicklung und bei der Problemlösung in der Fertigung.
Mehr zur Bioprozess-Versuchsplanung finden Sie auch hier
Das ultimative Ziel bei DoE ist es, mit jedem Experiment, das Sie für Ihre Bioprocessing-Plattform durchführen, immer effizienter zu werden. Aber wie lässt sich das realisieren? Die Einbeziehung von Vorwissen ist eine wertvolle Lösung. Dies kann mit Bayesianischen Methoden erfolgen.
Das Bayesianische Design nutzt vorhandene Daten wie Entwicklungsdaten oder historische DoEs, um das „optimale“ Design auszuwählen. Infolgedessen können Sie mithilfe des optimalen Bayesianischen Designs den gleichen erwarteten Informationsgewinn mit weniger Experimenten erzielen.
Bayesianische Schätzung der Anzahl der Durchläufe für die Process Performance Qualification (PPQ)
Eine der meistdiskutierten Anwendungen von Bayes'schen Methoden ist die Schätzung, wie viele Qualifizierungsdurchläufe Sie für Ihre Process Performance Qualification (Prozessleistungsqualifikation) benötigen. Dies ist ein hochaktuelles Thema, da jeder GMP-PPQ-Durchlauf in die Millionen gehen kann und das Kosteneinsparungspotenzial riesig ist. Lassen Sie uns also zunächst eintauchen in die Frage, warum Hersteller eine PPQ durchführen müssen.
Ein Hersteller muss die PPQ erfolgreich abschließen, bevor er mit dem kommerziellen Vertrieb des Arzneimittels beginnt [FDA Process Validation Guideline, 2011]
Darüber hinaus: Der Ansatz zur PPQ sollte auf fundierter Wissenschaft sowie dem allgemeinen Maß an Produkt- und Prozessverständnis und der nachweisbaren Kontrolle des Herstellers basieren. Die kumulierten Daten aus allen relevanten Studien (z. B. geplante Experimente, Labor-, Pilot- und kommerzielle Chargen) sollten herangezogen werden, um die Fertigungsbedingungen in der PPQ festzulegen. [FDA Process Validation Guideline, 2011]
Wie funktionieren herkömmliche Methoden zur Berechnung von PPQ-Zahlen?
Heute legt die Industrie die Anzahl der Ansätze hauptsächlich anhand der folgenden Rationalen fest:
- Erfahrung
- Prozessfähigkeitsberechnungen
- Berechnungen der erwarteten Abdeckung
ICH Q8, Q9, Q10 sowie die Richtlinien zur Prozessvalidierung bieten eine Möglichkeit, das erworbene Wissen zur Stärkung des Produkt-/Prozessverständnisses zu nutzen. Allerdings fehlt bei allen herkömmlichen Ansätzen die mathematische Einbindung von Vorwissen, das in der Bioprozess-F&E und in früheren Phasen der Prozessvalidierung erworben wurde. Die Bayesianische Datenanalyse bietet dafür eine Lösung.
Bayesianisch & Digital Twins zur Reduzierung der Anzahl der PPQ-Chargen
Bayesianische Methoden kombiniert mit digitalen Bioprozess-Zwillingen zur Schätzung der PPQ-Anzahl für normalverteilte kritische Qualitätsattribute, z. B. durch Entnahme der Prior-Werte für Mittelwert und Varianz aus einem Digital Twin, der aus F&E-Daten abgeleitet wurde, und deren Verwendung zur Ableitung der Posterior-Verteilung.
Daher kann ein Bayesianischer Ansatz in Kombination mit Digital Twins das Wissen über die zukünftige Prozessverteilung erheblich verbessern und die Anzahl der benötigten PPQ-Chargen reduzieren.
Bayesianische Fortlaufende Prozessverifizierung (CPV)
Woher können wir wissen, dass unser Prozess auch Jahre nach der Einführung seinen ursprünglich validierten Zustand beibehält? Der moderne Ansatz der FDA hierfür ist die fortlaufende Prozessverifizierung (Continued Process Verification, CPV), Stufe 3 der Prozessvalidierungsmethodik.
In der CPV besteht eine der Hauptaufgaben darin, Kontrollgrenzen zu definieren: Dies erfordert eine große Anzahl von Chargen (typischerweise 20-25), um sinnvolle Bereiche zu erhalten. Unter Verwendung von Bayesianischer Statistik in Kombination mit der Technologie digitaler Bioprozess-Twins können Sie jedoch Kontrollgrenzen aus einer reduzierten Anzahl von Durchläufen abschätzen. Dadurch reicht bereits eine begrenzte Anzahl von Fertigungsdurchläufen aus, um eine zuverlässige Schätzung der Kontrollgrenzen abzuleiten.
