Was ist ein (qualifiziertes) Bioprozess-Scale-down-Modell?

Highlights

• Was ist ein Bioprocess-Scale-down-Modell;
• Regulatorische Leitlinien zu Scale-Down-Modellen;
• Fallstricke bei der Entwicklung von Scale-Down-Modellen;
• Best Practices zur Qualifizierung von Scale-Down-Modellen.

Sie entwickeln, optimieren und charakterisieren Bioprozesse im Labormaßstab. Dennoch erwarten Sie, dass sich die Erkenntnisse aus dem Labormaßstab während der Maßstabsvergrößerung nicht verändern. Daher sind Ihre Laborergebnisse repräsentativ und prädiktiv für den endgültigen Produktionsmaßstab. Um dies sicherzustellen, benötigen Sie ein robustes und prädiktives Bioprozess-Scale-down-Modell. Daher ist die Entwicklung des Bioprozess-Scale-down-Modells der Kern Ihrer Entwicklungs- und Validierungsaktivitäten.

Was ist ein Bioprozess-Scale-down-Modell? 

ICH und FDA Richtlinien zur Prozessvalidierung liefern Definitionen für Bioprozess-Scale-down-Modelle. ICH Q11 besagt, dass ein Scale-down-Modell eine Darstellung des kommerziellen Prozesses ist. Sie müssen die Vorhersagekraft Ihres Scale-down-Modells begründen:

Wenn Sie erfahren möchten, wie Sie eine erfolgreiche Prozesscharakterisierungsstudie durchführen und welche Schritte erforderlich sind, besuchen Sie diesen Blogbeitrag.

„Ein Scale-down-Modell ist eine Darstellung des geplanten kommerziellen Prozesses“ ICH Q11, Step 4

„Kleinmaßstäbliche Modelle können entwickelt und zur Unterstützung von Prozessentwicklungsstudien eingesetzt werden. Die Entwicklung eines Modells sollte Maßstabseffekte berücksichtigen und repräsentativ für den geplanten kommerziellen Prozess sein. Ein wissenschaftlich begründetes Modell kann eine Vorhersage der Qualität ermöglichen und zur Unterstützung der Extrapolation von Betriebsbedingungen über mehrere Maßstäbe und Anlagen hinweg verwendet werden.“ ICH Q11 Stufe 4

„Es ist wichtig, den Grad zu verstehen, in dem Modelle den kommerziellen Prozess repräsentieren, einschließlich etwaiger Unterschiede, die bestehen könnten, da dies Auswirkungen auf die Relevanz der aus den Modellen gewonnenen Informationen haben kann.“ FDA 2011 Leitlinie zur Prozessvalidierung

Verfügbare Leitlinien weisen darauf hin:

• Sie müssen die Unterschiede zwischen Ihrem Scale-down-Modell und dem kommerziellen Prozess verstehen.
• Sie müssen die aus Scale-down-Modellen gewonnenen Erkenntnisse richtig nutzen.

Behörden weisen auf die Bedeutung von Scale-down-Modellen hin. Behörden liefern jedoch keine spezifischen Informationen darüber, wie „konforme“ Scale-down-Modelle zu entwickeln sind.

Warum ist ein „prädiktives“ Bioprozess-Scale-down-Modell so wichtig?

Ein nicht-prädiktives Bioprozess-Scale-down-Modell hat schwerwiegende Konsequenzen:

• Die Schätzung der Herstellkosten (COGs) durch das Management ist fehlerhaft.
• Ihr Bioprozess im Produktionsmaßstab läuft unter suboptimalen Bedingungen.
• Die Qualitätsmerkmale Ihres Arzneimittelprodukts könnten sich während des Scale-up ändern. Daher könnten Sie bei einem Biosimilar-Prozess während des Scale-up die Bioäquivalenz Ihres Produkts verlieren.
• Regulierungsbehörden prüfen das Scale-down-Modell für Stufe 1 der Prozessvalidierung. Infolgedessen ist Ihre Validierungskampagne gefährdet.

Was kann bei der Entwicklung eines Bioprocess-Scale-Down-Modells schiefgehen?

Aber wie lässt sich rechtfertigen, dass Ihr Scale-Down-Modell prädiktiv ist? Dazu müssen Sie verstehen, was schiefgehen kann. In Prozessoptimierungs- und Prozesscharakterisierungsstudien untersuchen Sie den Einfluss potenziell kritischer Prozessparameter (pCPPs) auf Ihre Produktqualität (kritische Qualitätsattribute, CQAs). Sie erwarten die gleichen Effekte im kleinen und großen Maßstab. Dies ist jedoch möglicherweise aufgrund von Scale-up-Effekten nicht der Fall. Abbildung 1 zeigt, was schiefgehen kann.

Als Bioprozess-Wissenschaftler, der mit Scale-Down-Modellen arbeitet, müssen Sie für jedes kritische Qualitätsattribut (CQA) herausfinden, ob Ihr Scale-Down-Modell Fall A (prädiktiv), B (semi-prädiktiv) oder C und D (nicht prädiktiv) ist.

Fall A ist erwünscht, da sich Ihr Scale-Down-Modell ähnlich wie der Prozess im Produktionsmaßstab verhält. Daher ist Ihr im kleinen Maßstab gewonnenes Wissen direkt auf den Produktionsmaßstab übertragbar. Für Fall B kann ein Offset in einem bestimmten Qualitätsattribut noch akzeptiert werden, wenn das funktionale Verhalten dieses Qualitätsattributs über die Maßstäbe hinweg ähnlich bleibt. Fall C und Fall D sind unerwünscht.

Da Experimente im Produktionsmaßstab teuer sind, besteht eine allgemein anerkannte Methodik zur Qualifizierung von Scale-Down-Modellen darin, das Modell unter Sollwertbedingungen zu qualifizieren. Mit diesem Ansatz schließen Sie Fall B und Fall D aus. Wenn Sie jedoch Ähnlichkeit am Sollwert nachweisen, wissen Sie immer noch nicht, ob Ihre Effekte über die Maßstäbe hinweg ähnlich (Fall A) oder unterschiedlich (Fall C) sind. Fall C stellt also das Worst-Case-Szenario dar, da gängige statistische Methoden ihn nicht ausschließen können. Theoretisch betrachtet ist es weniger unwahrscheinlich, dass sich unterschiedliche Effekte (Geraden mit unterschiedlichen Steigungen) am Zielwert schneiden (Fall C), als dass sie sich an einer beliebigen anderen Stelle schneiden (Fall D). Daher sind unterschiedliche Effekte (Fall B) bei ähnlichem Zielverhalten weniger wahrscheinlich als ähnliche Effekte (Fall A). Um jedoch absolute Sicherheit zu erlangen, müssen Sie umfangreiche Experimente unter anderen als den Zielbedingungen durchführen.

Wie oben erläutert, könnte Fall B zwar noch akzeptabel sein, aber im Hinblick auf das Patientenrisiko ist es besser, die Ähnlichkeit Ihres Scale-down-Modells eher zu streng als zu nachsichtig abzulehnen.

Best Practices zur Etablierung von Bioprozess-Scale-down-Modellen

Best Practices für die Qualifizierung von Scale-down-Modellen basieren auf der Kombination von statistischen Werkzeugen (Äquivalenztests), multivariater Datenanalyse und Risikobewertungen. Hier sind die wichtigsten Kernaussagen:

• Untersuchen Sie multivariate Unterschiede zwischen kleinem und kommerziellem Maßstab mittels multivariater Datenanalyse.
• Verwenden Sie Äquivalenztests und Zeitreihen-Äquivalenztests, um die Qualität Ihres Scale-down-Modells nachzuweisen.
• Nutzen Sie einen risikobasierten Ansatz und Simulationen, um mit dem Risiko von Abweichungen umzugehen.
• Setzen Sie die Ergebnisse ein, um die Gesamtkritikalität der Prozessparameter zu bewerten.

Software zur Unterstützung der Scale-down-Modellentwicklung

Werum PAS-X Savvy ist eine Software für Bioprozess-Datenmanagement und Datenanalyse. Führende Biotech-Unternehmen nutzen Werum PAS‑X Savvy für die Bioprozessentwicklung, Charakterisierung sowie die Entwicklung und Qualifizierung von Scale-down-Modellen.