Was ist Prozesscharakterisierung?

Highlights

• Was ist Prozesscharakterisierung für biologische Arzneimittel?;
• Welche regulatorischen Leitlinien sind verfügbar?;
• Ziele & Zeitplanung innerhalb des Produktlebenszyklus?
• Rolle des Datenmanagements & der Statistik in Prozesscharakterisierungsstudien;

Die Prozesscharakterisierung ist ein wesentlicher Schritt bei der Kommerzialisierung eines neuen (biologischen) Arzneimittels. Für die Kommerzialisierung von Arzneimitteln müssen Hersteller den Herstellungsprozess des Arzneimittels validieren. Dies stellt sicher, dass der Herstellungsprozess durchgängig ein Qualitätsprodukt liefert und dass der Patient keinem Risiko ausgesetzt ist.

„Prozessvalidierung ist definiert als die Sammlung und Bewertung von Daten, von der Prozessdesignphase über die gesamte Produktion hinweg, die den wissenschaftlichen Nachweis erbringt, dass ein Prozess in der Lage ist, durchgängig ein Qualitätsprodukt zu liefern FDA Leitlinie zur Prozessvalidierung"

Wenn Sie erfahren möchten, wie Sie eine erfolgreiche Prozesscharakterisierungsstudie durchführen und welche Schritte dafür erforderlich sind, besuchen Sie diesen Blog Post.

Kürzlich haben US-amerikanische und europäische Aufsichtsbehörden neue Leitlinien zur Prozessvalidierung herausgegeben. Die neuen Leitlinien betonen nun:

• der Nachweis des Prozessverständnisses;
• risikobasierte Identifizierung kritischer Prozessparameter;
• Implementierung gut validierter Kontrollstrategien.

Als Ergebnis der neuen Richtlinien ist es nun Stand der Technik, dass Arzneimittelhersteller die Herstellungsprozesse gründlich untersuchen und „charakterisieren“ die Herstellungsprozesse. Interessanterweise wird der Begriff „Prozesscharakterisierung“ von den Regulierungsbehörden nicht verwendet. Daher werden Sie ihn nicht in den Prozessvalidierungsrichtlinien der EMA und FDA finden. Dennoch verwenden CMOs und (bio-)pharmazeutische Unternehmen den Begriff „Prozesscharakterisierung“, um ihre Aktivitäten im Zusammenhang mit der Prozessvalidierung der Stufe 1 zu beschreiben.

„Prozesscharakterisierung ist die Art und Weise, wie die Industrie die Prozessvalidierung der Stufe 1 in die Praxis umsetzt.“

Warum führen Hersteller Prozesscharakterisierungsstudien durch?

Grund 1: Compliance erreichen. Letztendlich soll das Produkt den Patienten erreichen. Um dies zu erreichen, müssen Hersteller den Herstellungsprozess validieren. Die Prozesscharakterisierung ist ein integraler Bestandteil der Prozessvalidierung der Stufe 1.

Grund 2: Vermeiden Sie Zulassungsverzögerungen. Eine Verzögerung bei der Kommerzialisierung eines Produkts wirkt sich negativ auf Patienten aus: Sie haben keinen Zugang zu einem Medikament, von dem sie profitieren können. Darüber hinaus kostet eine Verzögerung bei der Kommerzialisierung Geld:

Kostspielige Zulassungsverzögerungen, die aus unzureichend verstandenen Prozessen und fehlgeschlagenen Validierungschargen resultieren, können ein Unternehmen Dutzende Millionen Dollar kosten James E. Seely, Ph.D., Robert J. Seely A Rational, Step-Wise Approach to Process Characterization

Grund 3: Vermeiden Sie fehlgeschlagene Chargen. Fehlgeschlagene kommerzielle Chargen bei der Herstellung von Biologika kosten Unternehmen Millionen von Dollar. Ein gründlich charakterisierter Prozess mit der richtigen Kontrollstrategie vermeidet Abweichungen und fehlgeschlagene Chargen in der kommerziellen Fertigung.

Goals of process characterization studies? 

• identify process parameters that impact product quality and yield;
• justify manufacturing operating ranges and acceptance criteria;
• identify interactions between process parameters and critical quality attributes;
• ensure that the process delivers a product with reproducible yields and purity.

Muss ich Daten aus dem kommerziellen Maßstab in meine Prozesscharakterisierungsstudie einbeziehen? 

Ja, denn Sie müssen Ihr Scale-down-Modell qualifizieren. Scale-Down Model Qualifizierung ist ein integraler Bestandteil von Prozesscharakterisierungsstudien. Daten aus dem kommerziellen Maßstab (Sollwertbedingungen) sind erforderlich, um eine Scale-down-Modell-Qualifizierung durchzuführen. Weitere Informationen finden Sie in unserem Artikel Was ist ein Bioprozess-Scale-down-Modell?
 

Wann sollte eine Prozesscharakterisierungsstudie begonnen werden?

Unserer Beratungserfahrung zufolge dauern Prozesscharakterisierungsstudien mindestens 12 Monate bis zur Fertigstellung. Um daher vor der Lizenzbewerbung bereit zu sein (und einen Zeitpuffer zu haben), ist es am besten, mindestens 16 Monate vor der geplanten Lizenzierung zu beginnen. Biotech-Unternehmen beginnen typischerweise mit Prozesscharakterisierungsaktivitäten, sobald es nach erfolgreichem Abschluss der klinischen Phase-II-Studien sehr wahrscheinlich wird, dass das Produkt auf den Markt kommt.

Statistische Datenanalyse für Prozesscharakterisierungsstudien

Die statistische Datenanalyse spielt eine entscheidende Rolle bei Prozesscharakterisierungsstudien.

Biotech-Unternehmen beantworten die folgenden Fragen mithilfe der statistischen Datenanalyse für erfolgreiche Prozesscharakterisierungen:

• Wie nutze ich verfügbare Daten zur Unterstützung von Risikobewertungen (z. B. Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse)?
• Wie weise ich statistisch nach, dass meine Scale-down-Modelle geeignet sind?
• Welche Antwortvariablen sollten in einem experimentellen Design untersucht werden?
• Wie viele Experimente muss ich durchführen, um nachzuweisen, dass ein potenziell kritischer Parameter nicht kritisch ist?
• Wie stelle ich statistisch fest, dass ein Parameter ein Schlüsselparameter, kein Schlüsselparameter, kritisch oder nicht-kritisch ist?
• Wie definiere ich statistisch normale Betriebsbereiche und nachweislich akzeptable Bereiche?
• Wie kombiniere ich mehrere DoEs, um Optimierungspotenzial zu identifizieren und Out-of-Specification (OOS)-Ereignisse vorherzusagen?

Datenmanagement in Prozesscharakterisierungsstudien?

… Prozessvalidierung ist definiert als die Sammlung und Bewertung von Daten, von der Prozessdesignphase bis zur kommerziellen Produktion, die den wissenschaftlichen Nachweis erbringt, dass ein Prozess in der Lage ist, konsistent ein Qualitätsprodukt zu liefern. FDA-Leitlinie zur Prozessvalidierung: Die Behörden betonen die Bedeutung der Datenerfassung in den Leitlinien zur Prozessvalidierung. Eine wesentliche Aktivität bei der Prozesscharakterisierung ist die Sammlung von (Nicht-GMP-)Daten zur Unterstützung der behördlichen Einreichung. Dies umfasst Daten aus

• Upstream (Fermentation)
• Primäre Aufarbeitung
• Downstream
• Qualität
• Kleiner Maßstab (Labor)
• Produktionsmaßstab
• Produktionsähnliche Durchläufe
• DoE-Experimente, Ein-Faktor-Experimente
• … und viele mehr

Bei Prozesscharakterisierungsstudien sind Datenstrukturen und -typen hochkomplex (Zeitreihendaten, Einpunkt-Qualitätsdaten, SDS-PAGE-Scans…). Daten stammen aus einer breiten Auswahl von Quellen (Laborgeräte, LIMS-Systeme, Prozessleitsysteme für die Großproduktion, Manufacturing Execution Systems). Daten aus dem Labor (Experimente im kleinen Maßstab) und der Großproduktion müssen für eine gemeinsame Analyse integriert werden.

Die Realisierung des Datenmanagements ist eine zentrale Frage, die Fachleute, die mit Prozesscharakterisierungsstudien befasst sind, beantworten müssen.

Lesen Sie mehr über Datenmanagement und wie dies Analyse-Workflows unterstützt in “Best Practices für Fermentationsdatenanalyse”. 

Wie unterstützt Körber führende biopharmazeutische Unternehmen bei Prozesscharakterisierungsstudien?

Körber Beratungs- und Statistikdienstleistungen optimiert Bioprozess-Charakterisierungsstudien und Interaktionen mit Zulassungsbehörden wie FDA und EMA durch die Anwendung statistischer Best Practices.

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