Laut FDA („Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry“) bezieht sich Datenintegrität auf die Vollständigkeit, Konsistenz und Genauigkeit von Daten. Daten sollten zuordenbar, lesbar, zeitnah erfasst, entweder im Original oder als echte Kopie vorhanden und korrekt sein (ALCOA+). Diese Anforderungen basieren auf bestehenden Vorschriften wie FDA 21 CFR Part 11, 210 ff. sowie EU EudraLex Kapitel 4 und Annex 11.
Zunahme von Verstößen gegen die Datenintegrität
Die FDA hat in den letzten Jahren einen Anstieg von Verstößen gegen die Datenintegrität festgestellt. Die Anzahl der Warnschreiben bezüglich Datenintegrität hat sich von 4 im Jahr 2011 auf 55 im Jahr 2017 erhöht. Warum? Andrew Hopkins, MHRA, erklärte mir, dass sie „jetzt genau beobachten, was die Industrie tun soll“. Interessanterweise haben sich die Anforderungen nicht geändert. Beispielsweise unterscheiden sich Aufbewahrung und Überprüfung von Aufzeichnungen nicht nach Datenformat: Wie Paula Katz von der FDA feststellte: „Papierbasierte und elektronische Systeme zur Aufzeichnung von Daten unterliegen denselben Anforderungen“.
Gründe für Verstöße gegen die Datenintegrität
Beispielsweise setzen US-Regulierungsbehörden die Verfügbarkeit von Medikamenten auf dem Markt durch, da es derzeit zu Engpässen bei den Medikamenten und zu Qualitätsmängeln kommt. Lawrence Yu von der FDA sagt: „Das grundlegende Problem, das wir identifizieren, ist die Unfähigkeit des Marktes, Qualität zu erkennen und zu belohnen. Dieser Mangel an Belohnung für Qualität kann den Preiswettbewerb verstärken und Hersteller dazu ermutigen, die Kosten niedrig zu halten, indem sie Qualitätsinvestitionen minimieren.“ Er fordert die Industrie auf, in modernste Technologien wie Fertigungs-IT-Systeme zu investieren und diese zu nutzen, um die Qualität zu verbessern und ein „Process Performance & Product Quality Monitoring System“ zu betreiben, wie in ICH Q10 festgelegt.
Wie MES die Datenintegrität sicherstellt: Beispiele
Karen Takahashi von der FDA hat die Warnschreiben zur Datenintegrität statistisch analysiert. Manufacturing Execution Systems (MES) wie Werums PAS-X können diese Probleme mit ihren integrierten ALCOA+-basierten Funktionalitäten verhindern.
Drei Beispiele: Das siebthäufigste Zitat lautete: „Ihr Unternehmen hat es versäumt, Produktions- und Prozesskontrollfunktionen zum Zeitpunkt der Durchführung zu dokumentieren (21 CFR 211.100(b)).“ Durch einen Bedienerdialog wird eine zeitnahe Dateneingabe und -erfassung sichergestellt. Wenn die PAS-X MSI Plug & Produce-Schnittstelle vorhanden ist, werden Daten sogar automatisch erfasst.
Das vierthäufigste Zitat lautete: „Ihr Unternehmen hat es versäumt, vollständige Informationen in Bezug auf die Produktion und Kontrolle jeder Charge zu führen (21 CFR 211.188).“ Im MES wird dies typischerweise durch ein integriertes Auftragsdatenmanagement mit ERP, LIMS, CAPA und anderen verbundenen IT-Systemen gesteuert, die an der Ausführung der Chargendatensätze beteiligt sind. Die Funktion „Überprüfung nach Ausnahmen“ erzwingt beispielsweise die Überprüfung des Prüfprotokolls in Bezug auf die CPPs und CQAs.
Das zweithäufigste Zitat lautete: „Ihr Unternehmen hat es versäumt, angemessene Kontrollen über Computer- oder verwandte Systeme auszuüben, um sicherzustellen, dass nur autorisiertes Personal Änderungen an den Master-Produktions- und Kontrollaufzeichnungen oder anderen Aufzeichnungen vornimmt (21 CFR 211.68 (b)).“ Ein MES setzt die formale Benutzerverwaltung und die Arbeitsabläufe im Zusammenhang mit dem Zugriff und der Änderungsverwaltung von Datensätzen durch. Es unterstützt auch Funktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von RFID-Kartenlesern oder biometrischen Geräten und gewährleistet so die Datenintegrität durch Optimierung der Identifikations- und Benutzerzugriffsverfahren.
Grundprinzipien zur Vermeidung von Datenintegritätsproblemen durch Implementierung eines MES
Die wichtigste und beste Vorgehensweise bei der Implementierung eines MES ist die Einhaltung eines datenintegritätsorientierten Designansatzes. Für die Implementierung ist eine klare Beschreibung und ein klares Verständnis der Geschäfts- und pharmazeutischen Prozesse unerlässlich. Der zweitwichtigste Erfolgsfaktor ist ein risikomanagementbasierter Implementierungsansatz, wie er in ICH Q10 gefordert wird. Vordefinierte Inhaltsbibliotheken sind sehr wichtige Elemente zur Straffung, Harmonisierung und Standardisierung von Herstellungsprozessen, da sie auf Best Practices basieren, die in vielen MES-Projekten zusammengetragen wurden. Dadurch wird sichergestellt, dass in allen Produktionsbereichen beim Tablettierprozess die gleichen Verfahren und Regeln für elektronische Signaturen angewendet werden und dass die zentralen MES-Bibliotheken die Durchsetzung der Datenintegritätsregeln im gesamten pharmazeutischen Unternehmen ermöglichen.
Rolle des MES in der ICH-Kontrollstrategie
Die ICH-Kontrollstrategie stellt sicher, dass das Quality Target Product Profile (QTPP) durch die Kontrolle der CPPs und CQAs erfüllt wird. Die anfängliche Kontrollstrategie muss zu einer Herstellungskontrollstrategie erweitert werden, indem die Elemente der Produktions-, Anlagen- und GMP-Kontrollstrategie hinzugefügt werden, während sie in den Phasen des Technologietransfers und der Maßstabsvergrößerung auf die kommerzielle Fertigung angewendet wird. Diese Strategie wird als ganzheitliche Kontrollstrategie bezeichnet. Alle Fertigungsausführungselemente werden im MES kontrolliert und dokumentiert.
Durch diese Schlüsselrolle wird der Einsatz eines MES Ihre Datenintegrität und Ihr Prozessverständnis verbessern, da Ihre Prozesse über den gesamten Lebenszyklus pharmazeutischer Produkte hinweg gut strukturiert, ausgeführt, gewartet und dokumentiert werden.
