Die größten Schwachstellen bei der Festlegung einer Kontrollstrategie in der biopharmazeutischen Herstellung

In einer typischen Prozessentwicklung oder Prozesscharakterisierung werden Experimente an einzelnen Unit Operations durchgeführt, um zu ermitteln, warum Einstellungen von Prozessparametern zu einer akzeptablen Produktqualität führen. Effiziente Technologien wie die statistische Versuchsplanung (DoE) können eingesetzt werden, um mit einer minimalen Anzahl von Experimenten einen maximalen Informationsgewinn zu erzielen. Basierend auf der identifizierte Beziehung zwischen Prozess-Inputs, wie Prozessparametern und kritischen Materialattributen, und Outputs, typischerweise kritischen Qualitätsattributen (CQAs), kann eine Kontrollstrategie für die Inputs definiert werden.

Ein typischer datengesteuerter Ansatz besteht darin, die Modellunsicherheit und die Akzeptanzgrenzen zu verschneiden, um einen nachweislich akzeptablen Bereich zu ermitteln, wie in ICH Q8 beschrieben.

Es wird sofort offensichtlich, dass Akzeptanzgrenzen die Gatekeeper sind und bestimmen:

• Wie viele Durchläufe müssen geplant werden
• Wie gut muss meine Analytik sein?
• Wie weit gefasst wird meine Kontrollstrategie sein? → operative Flexibilität

Diese Akzeptanzgrenzen müssen für jede Unit Operation und jedes CQA festgelegt werden. Bei biopharmazeutischen Herstellungsprozessen summiert sich dies in der Regel auf 10 oder mehr Unit Operations und 10 oder mehr CQAs.

Ein historisch angewandter Ansatz zur Festlegung dieser Grenzen besteht darin, x-SD (am häufigsten 3 SD) um den Mittelwert historischer Fertigungsdurchläufe zu legen. Diese Durchläufe werden in der Regel unter Setpoint-Bedingungen (SP) des Prozesses durchgeführt.

Zum Zeitpunkt der Prozessentwicklung oder Prozesscharakterisierung, d. h. in der frühen Phase eines Prozesslebenszyklus, ist typischerweise nur eine begrenzte Anzahl von Fertigungsdurchläufen, z. B. 3-9 Durchläufe, verfügbar. Aus diesen Durchläufen können 3 SD berechnet werden, die hier als Fehlerbalken dargestellt sind:

Diese Grenzen werden als Akzeptanzkriterien für alle nachfolgenden Durchläufe in der Prozessentwicklung und -charakterisierung herangezogen, die typischerweise im kleinen Maßstab durchgeführt werden.

Für den Fall, dass Daten im kleinen Maßstab „repräsentativ“ für den großen Maßstab sind (siehe ICH Q10), existieren kein Offset und gleiche Varianzen zwischen kleinem und großem Maßstab.

Im kleinen Maßstab wird eine gezielte Ablenkung der Prozessparameter eingeführt, um die durchschnittlichen Auswirkungen auf die CQAs zu identifizieren, dargestellt durch die durchgehende schwarze Linie.

Um der Modellunsicherheit und der Restvarianz Rechnung zu tragen, müssen wir ein Unsicherheitsintervall um den durchschnittlichen Regressionstrend bilden. Ohne Äpfel mit Birnen zu vergleichen, müssen wir auch xSD, oder ein repräsentatives Toleranzintervall, heranziehen, um dieselbe Variabilität zu berücksichtigen wie bei der Berechnung der Variabilität der Daten im großen Maßstab. Diese Unsicherheitsintervalle werden als schwarze gestrichelte Linien dargestellt:

Was sofort offensichtlich wird, ist, dass die einzig zulässige Kontrollstrategie darin besteht, den Prozess unter Setpoint-Bedingungen auszuführen, und dass keine Abweichung akzeptabel wäre.

Natürlich ist eine solche Kontrollstrategie im Betrieb nicht praktikabel, da Abweichungen von den Setpoint-Bedingungen häufig auftreten und zu einer enormen Anzahl von Abweichungen führen würden, die verwaltet werden müssten.

Es gibt hauptsächlich zwei (fehlerhafte) Gründe, warum praktisch realisierbare Kontrollstrategien immer noch mit diesem Ansatz etabliert werden:

Schwachstelle 1

Man vergleicht Äpfel mit Birnen: Z. B. werden Modellunsicherheiten als Konfidenzintervalle (CI) und nicht als Toleranzintervalle (TI) ausgedrückt und dann mit 3 SD verglichen. Konfidenzintervalle beschreiben die Unsicherheit um den Mittelwert und nähern sich dem Durchschnittstrend (schwarze durchgehende Linie) an, falls eine große Anzahl von Durchläufen verfügbar ist. Offensichtlich führen solche Konfidenzintervalle immer zu einer weit gefassten Kontrollstrategie und sind statistisch inkorrekt. Obwohl der Name irreführend ist, gilt dasselbe für Vorhersageintervalle, die nur die Unsicherheit über die nächste zukünftige Beobachtung abdecken. Im Gegensatz dazu möchten wir Aussagen über die zukünftige Grundgesamtheit der Fertigungsdurchläufe treffen, d. h. demonstrieren, dass eine große Mehrheit der zukünftigen Durchläufe innerhalb der Spezifikationen liegen wird. Für diesen Zweck sind statistisch nur Toleranzintervalle (TI) geeignet.

Schwachstelle 2

Modelle im kleinen Maßstab sind nicht repräsentativ, d. h. sie weisen eine geringere Variabilität auf als solche im großen Maßstab. In diesem Fall repräsentiert das gebildete Toleranzintervall (schwarze gestrichelte Linie) nur die Variabilität des kleinen Maßstabs und vernachlässigt die Variabilität des großen Maßstabs. Daher ist die Kontrollstrategie ohne eine separate Betrachtung, ob Mittelwert und Varianz von kleinem und großem Maßstab vergleichbar sind, für die weitere Fertigung nicht gültig.

Wie lassen sich diese Schwachstellen mithilfe fundierter statistischer Ansätze überwinden?

Werfen Sie zunächst einen Blick auf einen Plot paralleler Koordinaten, der erstellt werden kann mit PAS-X Savvy der Supply Chain vermeiden. Auf der x-Achse sehen wir die Abfolge der Prozessschritte, angefangen von der ersten Unit Operation (UO) bis zum Wirkstoff. Die y-Achse zeigt eine spezifische Konzentration eines CQA, hier eine Verunreinigung. Jede Linie entspricht einer Charge, die durch die gesamte Kette der UOs verarbeitet wurde. Dieser Plot ist in vielerlei Hinsicht nützlich, beispielsweise um zu demonstrieren, wo die Hauptabreicherung einer Verunreinigung stattfindet, d. h. in diesem Fall in UO 6. Diesmal möchte ich den Plot nutzen, um darauf hinzuweisen, dass jeder Output einer bestimmten Unit Operation, auch Pool-Wert genannt, der Input, auch Load genannt, der nächsten Unit Operation ist.

Mit diesem Gedanken im Hinterkopf können wir die Daten auch auf Basis einer Regression darstellen, bei der der Pool-Wert durch den Load-Wert vorhergesagt wird. Konzentrieren wir uns zunächst auf das Ende des Prozesses, d. h. UO 3 in diesem einfachen Beispiel, wo Spezifikationen für den Wirkstoff vorliegen. Wir können das Regressionsmodell nutzen, um vorherzusagen, welche Load-Werte für UO 3 akzeptabel wären, um die Wirkstoffspezifikationen zu erreichen. Da der Load von UO 3 dem Pool von UO 2 entspricht, haben wir die Akzeptanzkriterien für den Pool von UO 2 gefunden. Dieser sehr einfache Ansatz kann iterativ auf UO 2 und UO 1 angewendet werden, um deren jeweilige Akzeptanzgrenzen zu erreichen. Für weitere Details zu diesem Ansatz werfen Sie bitte einen Blick auf unsere Publikation (Marschall et al., 2022).

Offensichtlich ist die Statistik etwas komplizierter, da wir die Modellunsicherheit bei jedem Modell berücksichtigen müssen. Zusätzlich möchten wir auch die Auswirkungen von Prozessparametern auf den (Qualitäts-)Output jeder Unit Operation einbeziehen. Aus diesem Grund müssen integrierte Prozessmodelle (IPMs) verwendet werden, um diese Aufgabe wissenschaftlich fundiert anzugehen.

Fazit

• Häufig verwendete x-SD-Grenzen, z. B. 3SD, die zur Festlegung von Akzeptanzkriterien herangezogen werden, sind fehlerhaft, da bei einem fundierten Ansatz nur Setpoint-Bedingungen für die Kontrolle zulässig sind.
• Zwei häufige Schwachstellen bestehen darin, unangemessene statistische Intervalle, wie die Konfidenzintervalle, mit Akzeptanzkriterien zu vergleichen, die aus 3SD abgeleitet wurden. Eine weitere Schwachstelle besteht darin, die Unterschiede in Mittelwert und Varianz zwischen kleinem und großem Maßstab nicht zu betrachten.
• Wir haben einen statistisch fundierten Ansatz demonstriert, um Akzeptanzkriterien nicht aus x-SD abzuleiten, sondern mithilfe eines Rückwärtsrechnungsverfahrens innerhalb eines Frameworks für Integrierte Prozessmodelle (IPM). Mit diesem Ansatz kann eine Kontrollstrategie etabliert werden, die wirklich sicherstellt, dass die Wirkstoffspezifikationen bei einem großen Teil der zukünftigen Fertigungsdurchläufe erreicht werden.