Erfolgreiches Management Ihres Bioprozesses: Die Bedeutung der fortlaufenden Prozessverifizierung (Continued Process Verification)

Da stehen Sie nun: Ihr Bioprozess wurde entwickelt. Ihre statistischen Versuchsplanungen (Design of Experiments, DoEs) wurden durchgeführt und ausgewertet. Ihre Prozessvalidierung ist abgeschlossen (wahrscheinlich 3 Chargen) und der Bericht liegt vor. Die FDA hat Ihnen grünes Licht gegeben. Sie haben sogar einigermaßen datenbasierte Freigabekriterien. Zeit zum Feiern und den Rest der Qualitäts- und Produktionsabteilung zu überlassen? Nicht ganz.

Bioprozesse verändern sich im Laufe der Zeit. Verbesserung um Verbesserung. Stillstand nach Stillstand. GMP-Bioprozesse verändern und erneuern sich Stück für Stück; ab wann ist es überhaupt noch derselbe Prozess? Und wie können wir aus Sicht der Behörden wissen, dass unser Prozess auch Jahre nach der Einführung seinen ursprünglich validierten Zustand beibehält?

Der moderne Ansatz der FDA hierfür ist die Continued Process Verification (CPV), Stufe 3 der Prozessvalidierungsmethodik, die versucht, diese Frage nach der fortlaufenden Kontrolle des Prozesses zu beantworten. CPV ist der letzte, längste und am meisten unterschätzte Teil der Quality by Design (QbD)-Prozessentwicklung. Er wird oft erst in letzter Sekunde eingeführt, ist bei den Prozessentwicklungsabteilungen unterbesetzt und wird von den Qualitätsabteilungen (zumindest bis zum Qualitätsbericht für das Produkt) unterschätzt.

Die Grundlagen für CPV

Glücklicherweise sind die Grundlagen für CPV unkompliziert. Im Wesentlichen müssen wir die Critical Quality Attributes (CQAs), Critical Process Parameters (CPPs) und andere relevante Prozessinformationen kontinuierlich über die Zeit verifizieren, um die Aufrechterhaltung des validierten Zustands sicherzustellen. Dies umfasst nicht nur die Überprüfung der Akzeptanzkriterien, sondern auch die sorgfältige Überwachung und Trendanalyse dieser Merkmale und Parameter unter Verwendung der korrekten statistischen Anwendungen. Und während die meisten Standard-Softwareprogramme die Grundlagen für diese Ansätze bieten können, gibt es unzählige Möglichkeiten, neue Methoden zu verbessern und zu entwickeln, um die robuste Fortsetzung des validierten Zustands Ihrer Prozesse sicherzustellen.

Wo sollte man zuerst suchen? Zunächst und vor allem geben uns die FDA-Validierungsrichtlinien die wichtigsten Eckpunkte: „Prozessvalidierung ist definiert als die Sammlung und Auswertung von Daten ab der Prozessdesignphase und während der gesamten Produktion, die den wissenschaftlichen Beweis erbringen, dass ein Prozess in der Lage ist, konstant ein Qualitätsprodukt zu liefern.“

Anders ausgedrückt ist CPV ein Rahmenwerk zur Sammlung und Analyse von Daten, um sicherzustellen, dass sich pharmazeutische Herstellungsprozesse in einem ständigen Kontrollzustand befinden. Dieser Kontrollzustand ist den Zielen der Prozessvalidierung (Nachweis der Prozesskontrolle) sehr ähnlich und ist der Grund, warum die FDA ihn in ihren übergreifenden Validierungsansatz aufgenommen hat: „Es muss ein fortlaufendes Programm zur Sammlung und Analyse von Produkt- und Prozessdaten eingerichtet werden, die sich auf die Produktqualität beziehen (§ 211.180(e)). Die gesammelten Daten sollten relevante Prozesstrends und die Qualität eingehender Materialien oder Komponenten, von In-Prozess-Materialien und fertigen Produkten umfassen.“

Es gibt auch online zahlreiche Publikationen, die Ansätze zur CPV beschreiben, sowie einige gut durchgeführte Fallstudien. Als kurze Zusammenfassung der gesamten Validierungsstrategie: Die Validierung wird in drei Schritten (Stufen) in die Praxis umgesetzt:

1. Prozesscharakterisierung
2. Prozessleistungsqualifizierung
3. Fortlaufende Prozessverifizierung

Wie hier offensichtlich erscheint, ist CPV die Übergabe aus der Prozesscharakterisierung und Leistungsqualifizierung. Dies ist jedoch kein vollständig lineares Schema. Informationen aus Stufe 1 und 2 können und sollten in die CPV einbezogen werden (dazu später mehr).

Was ist CPV in der Praxis?

CPV kann verschiedene Formen annehmen, ist im Kern aber ein Studienplan mit einer Liste von Parametern und Attributen, die während des Lebenszyklus des GMP-Bioprozesses regelmäßig kontrolliert und beobachtet werden müssen. Abweichungen von den Akzeptanzkriterien (Out-of-Acceptance), systematische Fehler (Biases) und Trends müssen in regelmäßigen Abständen mit Experten aus den Bereichen Technik, Produktion und Qualität überprüft werden, um sicherzustellen, dass der Prozess unter Kontrolle bleibt, und zwar so nah an der Echtzeit wie möglich.

Am häufigsten werden diese Parameter und Attribute in einer Qualitätsregelkarte (Control Chart) über Zeitintervalle beobachtet, die der Produktionshäufigkeit am besten entsprechen (nicht zu oft und nicht zu selten):

Probleme mit Akzeptanzkriterien sind hier am deutlichsten sichtbar, es können jedoch beliebig viele Warnsignale beobachtet werden. Beispielsweise bieten die Western-Electric-Regeln einen umfassenden Leitfaden zu verschiedenen Trends und systemischen Verschiebungen. In jüngerer Zeit wird die Trendanalyse von CpK-Werten (oder Prozessfähigkeitsindizes) immer üblicher. Dies ist im Grunde die Überwachung der probabilistischen Ausfallrate Ihrer Qualitätsattribute basierend auf deren Verteilung und Ihren Spezifikationen. Grundsätzlich muss CPV an Ihren Prozess angepasst werden, aber es gibt eine Reihe hilfreicher Dokumente und Fallstudien, die Sie dabei unterstützen.

Warum sollten Hersteller Programme zur fortlaufenden Prozessverifizierung einrichten?

Grund 1: Compliance erreichen. Um es nicht zu subtil auszudrücken: Wir müssen es tun. Die FDA fordert dies und wird Warnschreiben herausgeben, wenn es unzureichende Beweise für eine angemessene Überwachung von Bioprozessen gibt. Dies war die zehnthäufigste Beanstandung. Da die FDA dies als Teil der Validierung betrachtet, wird sie bei der Überprüfung Ihres CPV-Plans beim GMP-Audit nicht kleinlich sein.

Grund 2: Vermeiden Sie verworfene Chargen. Fehlgeschlagene kommerzielle Chargen bei der Herstellung von Biologika kosten Unternehmen Millionen von Dollar. Ein solides Programm zur fortlaufenden Prozessverifizierung mit der richtigen Kontrollstrategie kann fehlerhafte Chargen in der kommerziellen Herstellung vermeiden. Auch wenn vollständige Chargen möglicherweise nicht gerettet werden können, kann die Möglichkeit, den Prozess abzubrechen, um das Problem zu untersuchen und zu beheben, bevor die Produktion fortgesetzt wird, ein enormer Vorteil für den Prozess und die Gesamterfüllung sein.

Grund 3: Schwachstellen mindern. Langfristige Trends und systematische Abweichungen werden mithilfe eines CPV-Plans frühzeitig erkannt. Warngrenzen, Software zur Trenderkennung und sogar die multivariate Steuerung des Prozessverhaltens können Ingenieure lange vor der ersten Out-of-Specification-Meldung (OOS) auf Probleme aufmerksam machen, die von sich zersetzenden Materialien (z. B. Gele oder Medien) bis hin zur Verschlechterung der Zellgeneration reichen.

Punkte, die bei der fortlaufenden Prozessverifizierung zu beachten sind

• Die Quellen der Daten, die in der CPV verwendet werden sollen
  
  Wie bereits erwähnt, sind alle vorherigen Informationen hilfreich bei der Erstellung eines CPV-Plans. Am häufigsten sind jedoch:
  
  Daten aus der Prozessentwicklung: Grundlegende Informationen über das Verhalten des Prozesses. Lesen Sie hier mehr: “Best Practices für Bioprozess-Datenanalytik”.
  
  Daten zur Prozesscharakterisierung: Fortgeschrittene Prozessmodelle zur Bestimmung der statistischen Komplexität des CPV-Plans basierend auf dem Prozessverhalten. Lesen Sie hier mehr: “Was ist Prozesscharakterisierung?”
  
  Risikobewertungen: Welche Parameter und Attribute (CPPs, CQAs usw.) sind kritisch und müssen daher überwacht werden
  
  Chargen und Prozess im kommerziellen Maßstab: Hochskalierung der Modelle und Bestimmung der Produktionshäufigkeit, die wiederum die Überwachungshäufigkeit bestimmt
  
  PPQ-Daten: Verifizierung des Prozesswissens und Festlegung von Akzeptanzkriterien
  
• Häufigkeit der Überwachung
  
  Der Produktionsplan bestimmt, wie oft der Prozess überwacht wird. Prozesse, die zweimal jährlich laufen, müssen nicht wöchentlich überwacht werden. Ein Prozess, der 100-mal pro Jahr läuft, kann es sich nicht leisten, bis zur vierteljährlichen Qualitätsprüfung zu warten. Die perfekte Lösung zu finden, mag schwierig sein, wird aber dabei helfen, die Balance zwischen Überreaktion und Unterreaktion auf potenzielle Probleme herzustellen.
  
  
• Erforderliche statistische Komplexität
  
  Ihre Data-Science-Gruppe mag es vielleicht unterhaltsam finden, multivariate Datenanalysen für jeden möglichen Parameter durchzuführen, aber benötigen Sie das? Reicht eine einfache Regelkarte aus? Verfügen Sie über einen ausreichend großen Datensatz, um den aussagekräftigen, aber datenanspruchsvollen CpK-Wert einsetzen zu können? Diese Fragen sind wichtig. Fazit: Gehen Sie nicht davon aus, dass mehr Komplexität automatisch besser ist.
  
  
• Was sind Ihre Grenzen und welche Grenzen sind wichtig?
  
  Beispiel: Stellen Sie sich vor, Sie treffen die Entscheidung, alle möglichen Warngrenzen für jedes CQA zu aktivieren (insbesondere alle Western-Electric-Regeln). Innerhalb von 2-3 Wochen werden Ihre Ingenieure unmöglich hohe Stapel von Untersuchungen auf ihrem Schreibtisch haben, von denen die meisten zugrunde liegenden Signale wahrscheinlich durch natürliche Variation verursacht wurden. Aus Frustration könnten Sie das Programm vollständig abbrechen und von Grund auf neu aufbauen – mit einer harten, aber nützlichen Lektion: Übermäßig konservative Überwachung bedeutet keine straffere Kontrolle des Prozesses. Die richtige Balance zwischen zu wenigen und zu vielen Signalen zu finden, gleicht einem Seiltanz über einem Gefängnishof – und die Einsätze sind entsprechend hoch.
  
  

Grundlegende Überlegungen zu einem Workflow für die Einrichtung eines Programms zur kontinuierlichen Prozessverifizierung

• Wer? Die FDA empfiehlt, „dass ein Statistiker oder eine Person mit angemessener Ausbildung in statistischen Prozesskontrolltechniken den Datenerfassungsplan sowie die statistischen Methoden und Verfahren entwickelt, die zur Messung und Bewertung der Prozessstabilität und Prozessfähigkeit verwendet werden.“
  
  Wir würden sogar noch einen Schritt weiter gehen. Verfahrenstechniker, Datenwissenschaftler sowie die Bereiche Produktion und Qualität sollten alle an der Erstellung eines guten CPV-Plans beteiligt sein. Während der Statistiker bei der Festlegung der Regeln helfen kann, kommen das Prozessverständnis und die Qualitätsanforderungen aus dem gesamten Werk. Jede dieser Abteilungen wird ihren Beitrag leisten, und ohne sie könnten wichtige Punkte übersehen werden.
  
• Wie? Legen Sie die Parameter fest: Beginnen Sie mit den CQAs; diese sind am ehesten verlässlich. Gehen Sie dann zu den CPPs über, die überwacht werden können und Hinweise auf Prozessschwankungen geben können. Fügen Sie hierzu die Ausbeuten der einzelnen Schritte, Zellzahlen und andere prozessbegleitende Leistungsindikatoren hinzu, die zwar keinen direkten Einfluss auf die Qualität haben, aber stark darauf hindeuten, ob der Prozess angemessen abläuft. Fügen Sie schließlich Eigenschaften der Rohstoffe hinzu, die Einblicke in bevorstehende Veränderungen und Trends geben können.
  
  Richten Sie die Werkzeuge ein: Welches Überwachungsprogramm und welche Software stehen Ihnen zur Verfügung? Haben Sie Millimeterpapier und jemanden mit einem Taschenrechner? Oder verfügen Sie über eine vollautomatische Datenplattform, die mühelos multivariate Datenanalysen und Sparse-Recovery-Regressionen durchführt?
  
  Unsere Empfehlung: Überwachen Sie nur Attribute, bei denen die Daten in elektronischer Form vorliegen – und stellen Sie sicher, dass Ihre kritischen Attribute in dieser Form existieren. Ihre Ingenieure werden verrückt bei der Datenerfassung, wenn sie jedes Mal Chargenprotokolle durchsuchen müssen. Bringen Sie Ihre Daten so schnell wie möglich in ein elektronisches Format. Erst dann haben Sie den Luxus, Ihre Auswahlmöglichkeiten für statistische Software in Betracht zu ziehen. Wir empfehlen Werum inCyght, eine Echtzeit-Datenwissenschaftssoftware für Bioprozesse, für beides.
  
  Legen Sie den statistischen Ansatz fest: Bestimmen Sie abschließend, welche statistischen Anwendungen Sie verwenden werden. Scheuen Sie sich nicht, Ihre Datenwissenschafts- oder Statistikabteilung um Hilfe zu bitten.
  
  Setzen Sie den Plan um und stellen Sie die Beteiligung sicher: Stellen Sie sicher, dass die richtigen Personen den Überwachungsplan wirklich regelmäßig durchführen. Wie Diät und Bewegung ist CPV am besten, wenn es routinemäßig als Lebensstil praktiziert wird und nicht nur für ein paar Wochen nach Weihnachten. Ihre Qualitätsabteilung wird es vielleicht nicht auf Anhieb lieben, aber wenn die technischen Kapitel des jährlichen Produktberichts mit minimalem Aufwand sauber geliefert werden, wird sie Ihnen danken.
  
• Wann? Gestern! Es ist wirklich nie zu früh, um über Monitoring nachzudenken. Sorgen Sie dafür, dass die Entwickler bereits über Sensor- und Labortechnologie nachdenken, die schnelle elektronische Daten mit minimaler Variation liefert. Und halten Sie Ihre Ingenieure bereit, damit sie ab Tag 1 überwachen können.

Für weitere Informationen zu Implementierungsstrategien für Bioprozess-Datenmanagement und statistische Software, senden Sie mir bitte eine E-Mail.