Erfolgreiche Prozesscharakterisierung in der Biotechnologie: eine Anleitung in 7 Schritten

Prozessvalidierung (PV) zielt darauf ab, dem Hersteller eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten. Sie ist außerdem eine regulatorische Voraussetzung für die Zulassung eines pharmazeutischen Produkts. Eine mangelhafte Planung und Durchführung der Aktivitäten in dieser Phase führt zu einer längeren Markteinführungszeit.

Die Tatsache, dass in den 22 Seiten des aktuellen FDA-Leitfadens zur Prozessvalidierung statistische Ansätze und die Notwendigkeit von Statistikern in einem multidisziplinären Team nicht weniger als 15 Mal erwähnt werden, unterstreicht die Bedeutung des Nachweises statistischer Sicherheit hinsichtlich der gewählten Kontrollstrategie für kritische Prozessparameter (CPPs), Eingangsmaterialien und gemessene kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) während des Herstellungsprozesses (ICH Q8 (R2) 2009, 8).

Jede Strategie zur Prozesscharakterisierung (PC) zielt darauf ab, Prozessparameter zu identifizieren, die sich auf Produktqualität und Ausbeute auswirken:

• Identifizierung von Wechselwirkungen zwischen Prozessparametern und kritischen Qualitätsmerkmalen
• Begründung und gegebenenfalls Anpassung der Betriebsbereiche und Akzeptanzkriterien für die Herstellung
• Sicherstellung, dass der Prozess ein Produkt mit reproduzierbaren Ausbeuten und Reinheit liefert

Eine erfolgreiche PC wird erreicht, wenn:

• Umfang, Ergebnisse und Zeitpläne zwischen allen Beteiligten gut abgestimmt sind
• die evidenzbasierte Entscheidungsfindung verstärkt und der Einfluss der lautesten Stimme bei Risikobewertungen reduziert wird
• Äquivalenzprüfungen eingesetzt werden, um potenzielle Abweichungen zwischen Maßstäben zu identifizieren
• der Einfluss von PPs auf CQAs mit minimalem experimentellem Aufwand identifiziert wird
• für jede Anlageneinheit eine modellbasierte Kontrollstrategie (z. B. PAR) festgelegt wird
• eine ganzheitliche Kontrollstrategie, die das gegenseitige Zusammenspiel aller Verfahrensschritte berücksichtigt, durch integrierte Prozessmodellierung erreicht wird. Dies zeigt, dass der Fertigungsprozess gut verstanden wird und auch in Zukunft konstant höchste Produktqualität beim Wirkstoff (DS) gewährleistet ist.

Im Folgenden zeigen wir Ihnen, wie Sie eine Prozesscharakterisierungsstudie (PCS) erfolgreich in 7 Schritten durchführen:

Dies erfolgt durch die reibungslose Integration der folgenden Aufgaben, wie in der obigen Grafik dargestellt:

1. Erstellen Sie einen Masterplan zur Prozessvalidierung, um Projekttransparenz zu erreichen
2. Führen Sie eine Risikobewertung durch, um unangenehme Nebenwirkungen zu vermeiden
3. Beginnen Sie mit der Untersuchung der Verunreinigungsabtrennung
4. Führen Sie einen Vergleich von Scale-Down-Modellen durch, um Abweichungen zwischen den Skalen zu erkennen
5. Planen und führen Sie effiziente Experimente durch, um die Auswirkungen von PPs auf CQAs zu identifizieren
6. Legen Sie die richtige Kontrollstrategie für einzelne Verfahrensschritte fest
7. Etablieren Sie eine ganzheitliche Kontrollstrategie

Lassen Sie sich von uns Schritt für Schritt durch den Prozess führen:

1. Erlangen von Projekttransparenz mit einem Masterplan zur Prozessvalidierung 

Sie sollten mit einem Plan beginnen, der alle beabsichtigten Schritte und Ziele umfasst. Datenerfassung und -auswertung müssen aufeinander abgestimmt werden, da in der Regel viele interne Stakeholder (Prozessentwicklung, Fertigung und Manufacturing Science-Abteilungen) sowie externe wie CRO & CMO beteiligt sind. Transparente Informationen über Zeitpläne, Datenflüsse, Schnittstellen zu Abteilungen/Stakeholdern und Ergebnisse garantieren die rechtzeitige Lieferung des finalen PCS-Berichts und ermöglichen dessen Einbeziehung in die BLA-Einreichung.

Mit PAS-X CMC Consulting, unterstützt Körber die Entwicklung der Anforderungen für jede Aufgabe und liefert einen detaillierten Zeitplan, der die rechtzeitige Bereitstellung der regulatorischen Dokumente und die Durchführung von Studien zur Charakterisierung des Abschlussprozesses gewährleistet.

2. Vermeidung unangenehmer Nebenwirkungen mittels Durchführung einer Risikobewertung

Ziel einer Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA) ist es, potenzielle Einflussfaktoren für weitere experimentelle Untersuchungen vorzuselektieren und andere Faktoren auf Basis von Prozesskenntnissen als nicht kritisch einzustufen. Es ist sehr wichtig, datenbasierte Vorabinformationen zu Auftretenswahrscheinlichkeiten und Schweregraden einzubeziehen. Dadurch reduzieren Sie den Einfluss individueller Meinungen auf das endgültige FMEA-Ergebnis.

Unsere PAS-X CMC Consulting-Experten unterstützen bei der regulatorisch konformen qualitativen und quantitativen Risikoanalyse gemäß ICH Q9.

3. Beginnen mit der Untersuchung der Verunreinigungsabtrennung

Konzentrieren Sie sich auf die wichtigen Verfahrensschritte, die das Erreichen des Qualitätszielproduktprofils für jedes kritische Qualitätsattribut sicherstellen. Dadurch können Sie den experimentellen und analytischen Aufwand minimieren, da Sie nicht alle Ihre CQAs bei jedem Zwischenschritt in Ihrem Fertigungsprozess untersuchen müssen.

Ein biopharmazeutischer Prozess lässt sich mit einem Auto vergleichen: Wenn wir den Motor eines schrottreifen Fahrzeugs austauschen, wird es nicht schneller fahren, solange es noch keine Reifen hat. Daher ist es wichtig zu verstehen, welcher Teil (hier Verfahrensschritt) verbessert werden muss, um durchgängig Produktqualität zu liefern. Dies kann nur beantwortet werden, wenn der gesamte Prozess betrachtet und modelliert wird.

Bereits an diesem Punkt können wir mithilfe des integrierten Prozessmodells entscheiden, ob wir in eine Spiking-Studie investieren sollten, die eine erhöhte Downstream-Kapazität aufzeigt, oder ob wir stattdessen ein zusätzliches Versuchsdesign (DoE) im Upstream durchführen sollten. Ohne dieses Wissen werden falsche oder zu viele Versuche geplant, was ein Kostentreiber in PC-Projekten ist.

4. Offsets zwischen Skalen erkennen und SDM-Qualifizierung durchführen

Zur Anpassung einer Kontrollstrategie für den großen Maßstab müssen Scale-Down-Modelle (SDM) etabliert werden (ICH Q8). Um dies zu erreichen, sollten Sie gute Industriestandards anwenden, um maßstabsunabhängige Faktoren zwischen den Skalen konstant zu halten.

Zusätzlich müssen Daten bereitgestellt werden, die zeigen, dass die Leistung der Skalen vergleichbar ist und Offsets berücksichtigt werden können. Üblicherweise erfolgt dies mittels Äquivalenzprüfungen mit zwei einseitigen t-Tests (TOST). Eine kostengünstige Alternative ist die gemeinsame Analyse von Maßstabsläufen mit DoE Experimenten zu analysieren und die Maßstabs-Offsets aus dieser Analyse abzuschätzen. Dies liefert auch einen guten Überblick über mögliche Unterschiede in der Varianz zwischen den Maßstäben.

5. Experimentieren und evaluieren, um schnell Wissen zu erlangen

Investieren Sie großzügig Zeit und Energie in die Planung von Experimenten, denn dies ist der Schlüssel zur effizienten Wissensgenerierung. Die experimentelle Kritikalitätsbewertung ist ein zentraler Punkt, um die Auswirkungen von PPs auf CQAs zu verstehen und ist daher von größter Bedeutung für die Festlegung der richtigen Kontrollstrategie.

DoE sind statistisch aussagekräftiger als Experimente mit jeweils einem Faktor (OFAT) bei einer geringeren Anzahl von Durchläufen. Die statistische Aussagekraft eines Experiments zeigt Ihnen die Wahrscheinlichkeit, Ihr Prozesswissen durch die Durchführung der geplanten Versuche zu erweitern.

Dies lässt sich veranschaulichen, indem man den Untersuchungsbereich betrachtet, den man bei der Durchführung eines OFAT im Vergleich zu einem DoE abdeckt. Bei gleicher Anzahl an Experimenten können DoEs einen wesentlich größeres Areal Ihres Untersuchungsbereichs abdecken:

Sie könnten argumentieren, dass dies nicht funktioniert, wenn Sie fünf oder mehr Faktoren untersuchen möchten und viele Durchläufe planen müssen. Aber bedenken Sie Folgendes: Ein Beispiel mit fünf Parametern zeigt deutlich, dass die Anzahl der erforderlichen Durchläufe für ein DoE sogar geringer ist und gleichzeitig zu höheren Teststärken für die Haupteffekte und quadratischen Effekte führt:

6. Die richtige Kontrollstrategie für einzelne Verfahrensschritte festlegen

Die Festlegung der Kontrollstrategie ist das Ziel einer PCS-Studie. Dies kann entweder für jeden Verfahrensschritt separat oder ganzheitlich erfolgen. Zum besseren Verständnis denken Sie an eine Kette von Arbeitern in einem Fertigungsprozess. Wenn ein Arbeiter einen Fehler macht, können andere möglicherweise kompensieren. Hierbei ist die Festlegung einer Kontrollstrategie für jeden einzelnen Arbeiter keine präzise Kontrolle der Gesamtausfallrate.

Dasselbe gilt, wenn wir an eine Kette von Verfahrensschritten denken, die möglicherweise zur Abtrennung von Verunreinigungen beitragen können. Bei den modernsten Verfahren werden etablierte Modelle für einzelne Verfahrensschritte verwendet, um eine Kontrollstrategie festzulegen, die möglicherweise viel zu konservativ ist.

7. Etablierung einer ganzheitlichen Kontrollstrategie

Wenn Sie die Kontrollstrategie auf Basis der Patientenbedürfnisse festlegen möchten, müssen Sie die Gesamtspezifikationen des Wirkstoffs erfüllen. Dies erfordert das Verständnis, wie sich einzelne PPs auf die Veränderung von CQAs im Wirkstoff auswirken.

Als Ergebnis einer Parametersensitivitätsanalyse können Out-of-Specification (OOS)-Wahrscheinlichkeiten als Funktion der PPs jedes Verfahrensschritts geschätzt werden. Ein risikobasiertes Entscheidungskriterium (z. B. eine Änderung auf 5 % OOS) kann verwendet werden, um die Kontrollgrenzen für jeden PP zu bestimmen.

Als Ergebnis dieses ganzheitlichen Ansatzes bleibt die Kontrollstrategie dort strikt, wo dies erforderlich ist, um die Spezifikationen des Arzneistoffs zu erreichen. Sie ist jedoch so breit wie möglich gefasst, um Fertigungsflexibilität zu gewährleisten.

Executive Summary

Eine erfolgreiche PCS-Studie ist der Schlüssel zur Verkürzung der Markteinführungszeit eines biopharmazeutischen Produkts. Dies kann durch den einzigartigen Workflow erreicht werden, der von den erfahrenen Beratern von Körber etabliert wurde:

1. Ein Masterplan zur Prozessvalidierung stellt sicher, dass Umfang, Ergebnisse und Zeitpläne zwischen allen Stakeholdern eines PCS abgestimmt sind.
2. Statistische Häufigkeitsanalysen und neue Risikobewertungsskalen reduzieren die Subjektivität bei Risikobewertungen.
3. Innovative Visualisierungstechniken gewährleisten eine schnelle und präzise Identifikation kritischer Verfahrensschritte, um das erforderliche Qualitätszielproduktprofil zu erreichen. Das Verständnis dafür, wie Verunreinigungen in Ihrem Prozess entstehen und beseitigt werden, hilft Ihnen, die richtigen Experimente zu planen, z. B. Spiking-Studien im Vergleich zu DoE-Studien.
4. Statistische Äquivalenzprüfungen stellen sicher, dass praktisch relevante Unterschiede zwischen den Maßstäben nicht übersehen werden. Diese Abweichungen müssen für Vorhersagen im Fertigungsmaßstab berücksichtigt werden.
5. Hochmoderne optimale Versuchspläne ermöglichen es, Haupt- und Wechselwirkungseffekte von PPs auf CQAs mit einer minimalen Anzahl von Experimenten zu identifizieren.
6. Die Erstellung statistisch und praktisch relevanter Modelle ermöglicht die Etablierung integrierter Prozessmodelle.
7. Nur die ganzheitliche Definition der Kontrollstrategie unter Verwendung integrierter Prozessmodellierung gewährleistet die Einhaltung der Arzneistoffspezifikationen und damit die Sicherheit der Patienten.

Planung, Analyse und Durchführung notwendiger Experimente stehen im Mittelpunkt der PCS-Arbeit. Statistische Tools wie datengestützte Risikobewertung, DoE-Planung und integrierte Prozessmodellierung können diese Arbeit erleichtern und den richtigen Fokus sowie die Reduzierung des experimentellen Aufwands sicherstellen, die Festlegung praktikabler Kontrollstrategien für Hersteller ermöglichen und schließlich einen zeitnahen Markteintritt gewährleisten.

Mit PAS-X CMC Consulting unterstützt Körber mit fundiertem Wissen aus seiner kombinierten Erfahrung in Data Science und pharmazeutischen Produktionsprozessen. Unsere Berater verfügen über mehr als 8 Jahre Erfahrung in der Beratung und statistischen Auswertung von Prozesscharakterisierungen und -validierungen und haben erfolgreich dazu beigetragen, mehr als 20 Produkte auf den Markt zu bringen.

Nehmen Sie Kontakt mit unseren Experten auf – bei allen Fragen oder für detaillierte Informationen darüber, was wir anbieten können.